COVID-19 enfeksiyonu'nun tedavisinde kinin türevleri etkili mi?

Coronavirüs (COVID-19, SARS- CoV-2) enfeksiyonu bütün dünyada halk sağlığı açısından acil bir durum haline gelmiştir. Yaklaşık %15 hasta hastalığı ciddi, %5 hasta ise kritik durumda geçirirler; kritik hastaların da yarısı kaybedilir (1). Bugüne kadar bilinen bir tedavisi de yoktur.

Eski birsıtma ilacı olan klorokin Çin’de laboratuvar ortamındaki deneylerdeCOVID-19 virüsü üzerinde etkili bulunmuştur.

Bunun üzerine COVID-19 zatürresi olan Çin’li hastalarda klorokin’in etkinliği çok merkezli çalışmalarda denenmiştir. Bu çalışmalara katılan 100’den fazla hastada ilacın klinik olarak etkili ve güvenli olduğundan bir yayında bahsedilmiş ama hiçbir klinik veri sunulmamıştır (2). Bu hastalara ait klinik veriler, daha sonra başka ülkelerden uzmanlarca değerlendirildiğinde klorokin’in COVID-19 enfeksiyonu tedavisinde etkili olduğuna dair bir kanıta rastlanmadığı bildirilmiştir (3). Nihayet 20 Şubat’ta Çin’deki çok merkezli çalışma grubu toplanarak ilacın etkinliği üzerinde fikir birliğine varmış ve ilacın tedavide kullanılması için ülke kılavuzunda değişiklik yapmışlardır (4). Ancak, ilgili yayında bu konsensüsün hangi verilere dayandığı ve konsensüse nasıl varıldığı konusunda bir bilgi sunulmamıştır (3).

Bir romatolog olarak konuyla ilgilenmemin üç nedeni var:

1. Bizim hastalarımız hem hastalıkları hem de kullandıkları ilaçlar nedeniyle COVID-19 enfeksiyonuna daha duyarlılar.

2. Bu ilaçlar Sistemik Lupus Eritematozus, romatoid artrit ve diğer birçok romatizmal hastalıkta yaygın olarak kullanılmaktadır. COVID-19 enfeksiyonundaki şüpheli olan etkinlikleri Donald Trump, Elon Mask ve Türkiye’de Zülfü Livaneli gibi ünlülerin de katkısıyla medyada sanki kesin olarak etkiliymiş gibi duyurulunca, eczanelerdeki stoklar hızla tükenmiştir. Hastalarımız şu anda ilaç temininde büyük sıkıntı yaşamaktadır.

3. Romatologlar, uzun yıllardır bu ilaçları romatizma hastalarına reçete eden hekimler olarak bu ilaçların COVID-19’daki potansiyel etkinliği, dozaj ve olası yan etkileri konusunda çok fazla soru almaktalar.

Bugüne kadar ilacın klinik etkinliği konusunda veri sağlayan tek çalışma 17 Mart’ta yayınlanan ve sonuçları medyada çok abartılı bir şekilde tartışılan bir Fransız çalışmasıdır (5). Bu çalışma, Amerikan Başkanı Donald Trump’ın 20 Mart’taki canlı olarak yayınlanan

basın toplantısında bu ilaç “SARS’ta oldukça etkili” derken kastettiği çalışmadır. Çok uzun

yıllardır Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsü Direktörü olan Anthony Fauci ABD başkanına şöyle yanıt verdi:

Oldukça etkili derken dikkatli olmalısın, John. Bu konuda hiç bir karşılaştırmali klinik araştırma yok(6). Medyadaki aksi yanıltıcı paylaşımlara rağmen kinin türevleri COVID-19 enfeksiyonu için bugüne kadar FDA (Federal İlaç Ajansı) onayı almamıştır.

Yukarda Anthony Fauci’nin “karşılatırmalı klinik araştırma” olarak kabul edilemeyeceğini ima ettiği ve kininlerin COVID-19 enfeksiyonu tedavisindeki etkinliği için klinik veri sağlayan tek çalışma olan Fransız çalışma‘sına yakından bakalım (5). Bu çalışma açık etiketli-randomize olmayan-kontrollü bir çalışmadır. 1 Mart’ta başladıkları çalışmaya 6 Mart’ta etik onay aldıklarını söylemişler. Çalışmada ana hedef olarak 6 günlük hidroksiklorokin tedavisi sonunda boğaz sürüntüsünde virüs temizlenenen hasta sayısını almışlar (PCR döngü eşiği; Ct ≥35; yani 35 döngüden sonra hala PCR ile virüs gösterilemiyor) hasta oranına bakılmış. Aynı merkezden olup hidroksiklorokin almak istemeyen hastalar ve başka bir merkezde hidroksiklorokin kullanmayan hastalar kontrol grubu olarak kabul edilmiş. Hastaların birlikte başka tedavi alıp almadıkları konusunda makalede bir beyan bulunmuyor.

Kontrol grubunun tedavi grubuyla farklı merkezlerden veya farklı yöntemle (isteğe bağlı) alınması gruplar arasında önemli bir potansiyel heterojenite kaynağıdır. Kontrollü bir çalışmaya hasta ve kontrol grubu alırken, bu iki grubun kullandıkları ilaç dışında aynı olması istenir.

Bu nedenle en güvenilir çalışmalar randomize kontrollü çalışmalardır.

Tedavi grubuna 26 hasta, kontrol grubuna 16 hasta alınmış. Hidroksiklorokin grubundaki 6 hastaya, ayrıca azitromisin diye bir antibiyotik ilave edilmiştir. Bunun hangi endikasyonla yapıldığı net değil. Altıncı günde , hidroksiklorokin ve azitromisin kombinasyonu ile tedavi edilen 6 hastanın hepsi (%100) virüs negatif olmuşken, bir hasta 9. gün tekrar pozitif olmuş. Yalnızca hidroksiklorokin ile tedavi edilen 14 hastanın % 57’sinde ve kontrol grubunun % 12’sinde boğaz sürüntüsünde virüs temizlendiği bildirilmiş (p<0.001). Ancak, tedavi grubunda biri ölen, üçü yoğun bakıma geçen, biri bulantı diğeri kendi isteğiyle ilacı kesen 6 hasta analize katılmamış. Kontrol grubunda ise ölüm ya da yoğun bakıma geçen hasta ya da başka bir nedenle hasta kaybı olmamış. Başka bir değişle yalnızca hidroksikolorokin alan 20 hastanın 4’ünde klinik kötüleşme görülürken, hidroksikolorokin almayan 16 hastanın hiçbirinde klinik kötüleşme olmamış. Bu bize viral temizliğin klinik etkinlik için güçlü bir gösterge olmadığını düşündürür.

Önemli başka bir defekt ise ”virüs negatifliği” için eşik olarak alınan RT-PCR-döngü sayısının (Ct ≥35), FDA’ya göre negatiflik için kabul edilen eşik döngü sayısından (Ct ≤40) düşük olmasıdır (7). Tedavi grubundaki hastalarda virüs negatifliği durumunda PCR döngü sayısı verilmişken, kontrol grubundaki 10 hastada eşik PCR döngü sayısı hiç verilmemiş, hastalar yalnızca pozitif ve negatif olarak gösterilmiş. Bu da bize iki merkezde virüs negatifliği için farklı kriterlerin kullanıldığını düşündürüyor.

Bu büyük zaafları nedeniyle, çalışmanın sonuçlarına bakarak hidroksiklorokin COVID-19 enfeksiyonu tedavisinde etkili demek mümkün değildir. Bu kusurlarına rağmen çalışma 16 Mart’ta bitirilip, 17 Mart’ta impakt faktörü 4.5 olan “International Journal of Antimicrobial Agents” dergisinde nasıl yayınlanmış sorusu aklınıza gelebilir. Çalışmadaki yazarlardan birinin bu derginin baş editörü olması ve çalışmadaki iki yazarın da aynı derginin editörler kurulunda olması açıklayıcı olabilir.

Sonuç olarak, kininlerin COVID-19 enfeksiyonundaki etkinliği konusunda klinik veri sağlayan tek çalışmanın çok önemli kusurlar içerdiğini söyleyebiliriz. Bu nedenle hidroksiklorokin veya klorokinin COVID enfeksiyon tedavisi için bugüne kadar FDA onayı alamamıştır.

Öte yandan COVID-19 enfeksiyonu için elde etkinliği kanıtlanmış bir başka tedavi olmaması, ucuz olması, yan etkisinin az olması nedeniyle kinin türevleri dünyanın hemen her yerinde uygun hastaların tedavisinde kullanılmaktdır. Amerika’da da “Kayıtlı Olmayan Müdahalelerin İzlenen Acil Kullanımı (Monitored Emergency Use of Unregistered Interventions (MEURI)” çerçevesinde veya etik olarak onaylanmış bir çalışma kapsamında kullanılması beklenebilir (3). Dünyanın birçok yerinde ilacın tedavideki ve korunmada bir etkisinin olup olmadığını araştırmak için çok sayıda randomize kontrollü çift kör çalışmalar planlanmış ve bu çalışmaların bir kısmı hasta almaya başlamıştır.

Referanslar

1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020.

2. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14(1):72-3.

3. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care. 2020.

4. [Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020;43(3):185-8.

5. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020.

6. Donald Trump & Coronavirus Task Force March 20 Press Conference Transcript: Trump Spars with Reporters in Fiery Briefing. 2020 [Available from: https://www.rev.com/blog/transcripts/donald-trump-coronavirus-task-force-march-20-press-conference-transcript-trump-spars-with-reporters-in-fiery-briefing.

7. Real-Time RT-PCR Panel for Detection 2019-Novel Coronavirus 2019 [Available from: www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/rt-pcr-panel-for-detection-instructions.pdf.