Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) gerek anti-enflamatuar etkileri ve gerekse ağrı kesici etkileri nedeniyle romatizmal hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Klasik NSAİİ’lara örnek olarak diklofenak (Voltaren, Dikloron, Cataflam ve eşdeğerleri), naproksen (Apranaks, Naprosyn ve eşdeğerleri), indomethacine (Endol), etodolac (Etol ve eşdeğerleri), flurbiprofen (Majezik ve eşdeğerleri), ibuprofen (Brufen ve eşdeğerleri) verilebilir. 1995’li yıllarda yeni bir NSAİİ sınıfı olarak mide yan etkileri daha az olan selektif COX-2 (siklo-oksijenaz-2) inhibitörleri geliştirilmiştir. Ancak, pazara verildikten kısa süre sonra selektif COX-2 inhibitörlerinin, özellikle yüksek dozlarda kullanıldığında, kardiyovasküler olay riskinde artışa yol açtığı anlaşılmış ve selektif bir COX-2 inhibitörü olan rofecoksib (Vioxx) tüm dünyada piyasadan çekilmiştir. O zamandan beri tüm NSAİİ’ların kardiyovasküler yan etkileri bir çok araştırmaya konu olmuştur.
Diklofenak, bir çok ülkede en yaygın olarak kullanılan klasik bir NSAİİ’tır (1). Klasik NSAİİ’lar hem COX-1 ve hem COX-2 enzimini inhibe eder. Diklofenak COX-2 enzimini en güçlü şekilde inhibe eden klasik NSAİİ’lardan biridir. Yaygın kullanımı nedeniyle Avrupa Medikal ajansı Diklofenak’in kardiyovasküler güvenliğinin araştırılması için çağrıda bulunmuştur (2). Ancak, etik nedenler nedeniyle böyle bir değerlendirmenin randomize kontrollü bir çalışma ile yapılması uygun değildir. Bu nedenle diklofenak’ın kardiyovasküler güvenilğini araştırmak amacıyla araştırıcılar Danimarka’daki ilaç kayıtlarını ve hastane kayıtlarını analiz etmişlerdir (3). Kanser, şizofreni, demans veya kardiyovasüler, böbrek, karaciğer ve ülser hastalığı olanlar analize dahil edilmemiştir. Analiz 1996 ve 2016 yıllarındaki kayıtları kapsamaktadır. Bu süre içinde diklofenak başlanan 1 370 832 kişi, ibuprofen başlanan 3 878 454 kişi, naproksen başlanan 291 490 kişi, parasetamol başlanan 764 781 kişi ve bunlardan hiç birisi başlanmayan 1 303 209 kişinin verilerin çalışmaya dahil edilmiştir. İlaç başlandıktan ve çalışmaya dahil edilme tarihinden sonra ilk 1 ay içinde gelişen majör kardiyovaküler olaylar (MACE) gruplar arasında karşılaştırılmıştır (Şekil 1). Majör kardiyovaküler olaylar; ölümle sonuçlanan veya ölümle sonuçlanmayan tüm kardiyak olayların toplamı olarak tanımlanmıştır. İlaç başlandıktan sonraki bir ay içinde ölümle sonuçlanmayan ve ilk defa tanı alan atrial fibrilasyon veya flatter, iskemik strok (inme), kalp yetmezliği, ve miyokard enfaktüsü gibi olaylar ölümle sonuçlanmayan kardiyak olaylar olarak belirlenmiştir.
Diklofenak başlanan hastalarda total kardiyovasküler olay görülme sıklığı, hiç ilaç başlamayanlara göre %50, parasetamol veya ibuprofen başlayanlara göre %20, Naproksen kullananlara göre %50 daha fazladır. Ayrıca kardiyak ölüm, atriyal fibrilasyon (veya flatter), iskemik strok (inme), kalp yetmezliği, ve miyokard enfaktüsü gibi olayların tek başına görülme riski diklofenak başlananlarda, başlanmayanlara göre daha yüksektir. Diyabet ve daha önce kalp hastalığı olan hastalarda risk daha da büyüktür. Ayrıca, diklofenak kullanan hastalarda gastroentestinal kanama görülme riski, NSAİİ başlanmayan hastalara göre 4.5 kez, ibuprofen veya paracetamol kullananlara göre 2.5 kez daha fazla, naproksen kullananlara göre ise benzerdir.
Bu çalışmanın sonuçları diklofenak’ın hiç NSAİİ kullanmayanlara veya pasetamol ya da başka klasik NSAİİ kullananlara göre kalp ve damar sağlığı açısından daha yüksek risk taşıdığını düşündürmektedir. Genel olarak gereksiz yere NSAİİ kullanımından kaçınmak ve anti-enflamatuar etki için klasik bir NSAİİ kullanmak gerektiğinde mümkün olduğunca diklofenak kullanmaktan kaçınmak makul bir tercih olarak gözükmektedir.
REFERANSLAR
1. McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388.
2. Schmidt M, Lamberts M, Olsen AM, Fosboll E, Niessner A, Tamargo J, et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2016;37(13):1015-23.
3. Schmidt M, Sørensen HT, Pedersen L. Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies. BMJ. 2018.